Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một epitope quan trọng trên thụ thể CD95 có tác dụng kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình và có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều trị ung thư. Những phát hiện này rất quan trọng cho các chiến lược điều trị trong tương lai. Một nhóm các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Toàn diện UC Davis đã phát hiện ra một epitope quan trọng (một phần protein kích hoạt các protein lớn hơn) trên thụ thể CD95 gây chết tế bào. Khả năng mới này kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình có thể mở ra cơ hội cải thiện các phương pháp điều trị ung thư.

Kết quả nghiên cứu gần đây đã được công bố trên tạp chí Cell Death & Differentiation.

Thụ thể CD95, còn được gọi là Fas, thường được gọi là "thụ thể tử thần". Những cấu trúc protein này được tìm thấy trong màng tế bào và sau khi được kích hoạt sẽ giải phóng các tín hiệu khiến tế bào tự hủy diệt. Fas điều chỉnh cũng có thể mở rộng lợi ích của liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) đối với các khối u rắn như ung thư buồng trứng.

Jogender Tushir-Shingh, phó giáo sư tại Khoa Vi sinh y học và Miễn dịch học, đồng thời là tác giả chính của nghiên cứu, cho biết: "Chúng tôi đã tìm thấy epitope quan trọng nhất đối với tín hiệu Fas gây độc tế bào và chức năng chống khối u bên ngoài của tế bào CART. Các nghiên cứu trước đây nhắm vào thụ thể này Nghiên cứu đã không thành công. Nhưng bây giờ chúng tôi đã xác định được epitope này, có thể tìm ra phương pháp điều trị nhắm vào Fas trong khối u. "

Tìm ra các liệu pháp điều trị ung thư tốt hơn

Ung thư thường được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Những phương pháp điều trị này có thể có hiệu quả ban đầu nhưng trong một số trường hợp, bệnh ung thư kháng thuốc có xu hướng tái phát. Các liệu pháp miễn dịch, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào CART và kháng thể kích hoạt phân tử thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch, đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc phá vỡ chu kỳ này. Nhưng chúng chỉ có thể giúp được một số rất nhỏ bệnh nhân, đặc biệt là những người có khối u rắn như ung thư buồng trứng, ung thư vú bộ ba âm tính, phổi và tuyến tụy.

Tế bào T là một loại tế bào miễn dịch. Liệu pháp tế bào CART ghép các tế bào T của bệnh nhân với các kháng thể nhắm mục tiêu khối u cụ thể, từ đó sửa đổi các tế bào T để tấn công các khối u. Những tế bào T được thiết kế này có hiệu quả chống lại bệnh bạch cầu và các bệnh ung thư máu khác, nhưng lại gặp khó khăn trong việc chống lại các khối u rắn. Lý do là vì vi môi trường của khối u có khả năng ngăn chặn tốt các tế bào T và các tế bào miễn dịch khác.

Các tế bào khối u dương tính với kháng nguyên (trái, xanh lam) là mục tiêu trực tiếp của các tế bào CART (màu đỏ nhạt) do có sự tiếp xúc ái lực cao giữa kháng thể và kháng nguyên. Ngược lại, các tế bào khối u âm tính với kháng nguyên (màu vàng nhạt, hình bên phải) bị tiêu diệt bởi sự tiêu diệt của "người ngoài cuộc" qua trung gian Fas. Bệnh nhân ung thư có biểu hiện Fas cao dự kiến ​​sẽ đáp ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch. Tín dụng hình ảnh: UC Davis

Tuhil-Singh cho biết: "Những khối u này thường được gọi là khối u lạnh vì các tế bào miễn dịch đơn giản là không thể xâm nhập vào môi trường vi mô để mang lại hiệu quả điều trị. Nếu kháng thể kích hoạt thụ thể miễn dịch và tế bào T không thể tiếp cận các tế bào khối u, thì việc chúng ta thiết kế chúng tốt đến đâu cũng không thành vấn đề. Vì vậy, chúng ta cần tạo ra không gian để tế bào T có thể xâm nhập. "

Các thụ thể tử vong hoạt động đúng như tên gọi của chúng - khi được nhắm mục tiêu, chúng sẽ kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình trong các tế bào khối u. Họ đưa ra một giải pháp tiềm năng để tiêu diệt đồng thời các tế bào khối u và mở đường cho các liệu pháp miễn dịch và liệu pháp tế bào CART hiệu quả hơn.

Phát triển các loại thuốc tăng cường hoạt động của thụ thể tử vong có thể cung cấp một vũ khí chống khối u quan trọng. Tuy nhiên, mặc dù các công ty dược phẩm đã đạt được một số thành công trong việc nhắm mục tiêu vào thụ thể tử vong-5, nhưng chưa có chất chủ vận Fas nào được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Những phát hiện này có khả năng thay đổi điều đó.

Mục tiêu chính xác

Trong khi Fas đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các tế bào miễn dịch, Tuhil-Singh và các đồng nghiệp biết rằng nếu họ tìm thấy đúng epitope thì có thể nhắm mục tiêu có chọn lọc vào các tế bào ung thư. Sau khi xác định được vị trí quyết định kháng nguyên cụ thể này, ông và các nhà nghiên cứu khác giờ đây có thể thiết kế một loại kháng thể mới liên kết có chọn lọc và kích hoạt Fas, có khả năng tiêu diệt các tế bào khối u một cách cụ thể.

Các nghiên cứu bổ sung trên mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng ở người đã chỉ ra rằng tín hiệu Fas là nền tảng cho sự thành công của CART, đặc biệt là trong các khối u không đồng nhất về mặt di truyền. Các khối u không đồng nhất về mặt di truyền chứa hỗn hợp các loại tế bào khác nhau và phản ứng khác nhau với việc điều trị.

Chất chủ vận Fas có thể tạo ra tác dụng phụ CAR-T, trong đó phương pháp điều trị sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư thiếu phân tử được nhắm mục tiêu bởi các kháng thể nhắm mục tiêu khối u. Nói cách khác, kích hoạt Fas có thể tiêu diệt các tế bào ung thư và cải thiện hiệu quả của CAR-T, đây có thể là một cú đấm trong cuộc chiến chống lại các khối u.

Trên thực tế, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các khối u có đột biến ở các epitope thụ thể Fas hoàn toàn không phản ứng với CART. Khám phá này có thể dẫn đến các xét nghiệm mới để xác định bệnh nhân nào sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ ​​liệu pháp miễn dịch tế bào CART.

Tushir-Singh cho biết: "Trước tiên, chúng ta nên hiểu tình trạng Fas của bệnh nhân, đặc biệt là các đột biến xung quanh các epitope được tìm thấy, trước khi xem xét cho họ sử dụng CART. Đây là CAR Một dấu hiệu rõ ràng về hiệu quả của người ngoài cuộc đối với liệu pháp T. Nhưng quan trọng nhất, điều này đặt nền tảng cho sự phát triển của các kháng thể kích hoạt Fas, tiêu diệt có chọn lọc các tế bào khối u và có khả năng cung cấp hỗ trợ cho liệu pháp tế bào CART ở thể rắn khối u."