ABBV-CLS-484, một phân tử mới do TEDA, AbbVie và Calico Life Sciences cùng phát triển, cung cấp phương pháp chống ung thư tác động kép độc đáo bằng cách tăng cường tính nhạy cảm của khối u và cải thiện hiệu quả của tế bào miễn dịch, mang lại hy vọng cải thiện liệu pháp miễn dịch ung thư. Phân tử nhỏ này, hiện đang được thử nghiệm lâm sàng, có thể làm tăng hoạt động của các tế bào miễn dịch và tính nhạy cảm của khối u trước sự tấn công miễn dịch.


Thuốc trị liệu miễn dịch ung thư được gọi là chất ức chế PD-1 được sử dụng rộng rãi để kích thích hệ thống miễn dịch chống lại ung thư, nhưng nhiều bệnh nhân không phản ứng với các loại thuốc này hoặc phát triển tình trạng kháng thuốc. Một loại thuốc phân tử nhỏ mới đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu nhằm mục đích cải thiện phản ứng của bệnh nhân với liệu pháp miễn dịch.

Các nhà khoa học đã công bố một nghiên cứu hôm nay (4 tháng 10) trên tạp chí Nature cho thấy loại thuốc phân tử nhỏ này làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện tỷ lệ sống sót của động vật thí nghiệm thông qua hai cơ chế khác nhau.

Các nhà nghiên cứu tại Công cụ khám phá liệu pháp miễn dịch khối u (TIDE) tại Viện Broad của MIT và Harvard, AbbVie và Calico Life Sciences báo cáo rằng phân tử này đồng thời làm cho các khối u dễ bị miễn dịch tấn công hơn và tăng hoạt động của các tế bào miễn dịch chống lại khối u ở chuột.

Cơ chế và khám phá

Phân tử này hoạt động bằng cách ngăn chặn các protein PTPN2 và PTPN1, thường làm giảm khả năng cảm nhận các tín hiệu kích hoạt tế bào miễn dịch của tế bào. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng bằng cách ức chế PTPN2/N1, phân tử này cho phép các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T và tế bào NK tiêu diệt tế bào khối u hiệu quả hơn, đồng thời làm cho các tế bào khối u dễ bị tấn công hơn. Việc ngăn chặn PTPN2/N1 cũng giúp giảm tình trạng cạn kiệt tế bào T, một loại rối loạn chức năng tế bào T được cho là nguyên nhân gây ra tình trạng kháng liệu pháp miễn dịch ở một số bệnh ung thư.

So với các liệu pháp miễn dịch ung thư khác, bao gồm cả thuốc PD-1, cơ chế hoạt động kép của phân tử này - nhắm vào cả tế bào khối u và tế bào miễn dịch - là duy nhất và các nhà nghiên cứu tin rằng điều này có thể giải thích tại sao phân tử này lại hiệu quả như vậy trên mô hình động vật và thậm chí có thể không cần kết hợp với các loại thuốc khác như liệu pháp chống PD-1.

AbbVie và Calico đã phát hiện ra phân tử có tên ABBV-CLS-484 vào năm 2017 sau khi các nhà nghiên cứu TEDA tại Đại học Broad xác định gen PTPN2 là mục tiêu trị liệu miễn dịch ung thư đầy hứa hẹn. AbbVie và Calico hiện đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1 của phân tử này và một phân tử liên quan khác cũng được AbbVie và Calico phát triển.

Đánh giá của chuyên gia

罗"Đây là cơ hội chưa từng có để đánh giá cách hoạt động của phản ứng miễn dịch và khả năng khám phá thêm con đường truyền tín hiệu này trong các nghiên cứu lâm sàng thực sự là một cơ hội chưa từng có quan trọng," Robert Manguso nói. Ông là đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu và là phó giáo sư tại Đại học Broad và là trợ lý giáo sư tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Trường Y Harvard.

Manguso và Kathleen Yates đồng lãnh đạo dự án TIDE tại Broad, sử dụng màn hình CRISPR và các công cụ khác để khám phá một cách có hệ thống các gen như PTPN2 ở động vật mà bệnh ung thư sử dụng để trốn tránh liệu pháp miễn dịch. Hakimeh Ebrahimi-Nik, nhà khoa học nghiên cứu cấp cao tại TIDE và Christina Baumgartner, nhà khoa học nghiên cứu chính cấp cao tại AbbVie, là đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu. Ngoài Manguso và Yates, nhà nghiên cứu Jennifer Frost của AbbVie và phó chủ tịch hóa dược toàn cầu của AbbVie Philip Kym cũng đồng chủ trì nghiên cứu với sự cộng tác của các nhà khoa học Calico.

Yates nói: “Tôi vẫn rất ngạc nhiên khi chúng tôi đi từ việc phát hiện mục tiêu vào năm 2017 đến bắt đầu thử nghiệm thuốc trên bệnh nhân vào năm 2020”. "Tận dụng các mối quan hệ đối tác, tài nguyên, công nghệ như CRISPR và khả năng hóa dược của AbbVie - tất cả kết hợp với nhau và có cảm giác giống như một nút chuyển tiếp nhanh."

Baumgartner cho biết: "Khám phá một cơ chế có khả năng thay đổi cuộc sống của con người là một trong những phần thú vị và bổ ích nhất khi trở thành một nhà khoa học khám phá ma túy". "Chúng tôi làm việc hàng ngày với tinh thần khẩn trương và cống hiến vì chúng tôi biết bệnh nhân đang chờ đợi mình. Bằng cách hợp tác với các đối tác tại Calico và Broad, chúng tôi có thể nhanh chóng khám phá, mô tả và phát triển các phân tử đổi mới này."

TAGP H3"Xác định phương pháp điều trị phân tử nhỏ có sẵn sinh học bằng đường uống nhắm vào vị trí hoạt động của thuốc phosphatase là một thách thức lớn. Trên thực tế, công việc trước đây của ngành dược phẩm nhắm vào các chất ức chế phosphatase tại vị trí hoạt động đã không thành công, vì vậy đây thường được coi là nhóm mục tiêu 'không thể cưỡng lại được'", Kym nói thêm. "Vì vậy, chúng tôi rất vui mừng khi thấy công việc hợp tác của nhóm khám phá chung cho ra mắt thành công ứng cử viên lâm sàng hạng nhất này."

"Sự hợp tác giữa Calico, Broad Institute và AbbVie chứng tỏ những tính năng tốt nhất của học viện và ngành công nghiệp". Sự kết hợp giữa các tính năng tốt nhất của thuốc có thể đẩy nhanh tiến bộ khoa học - trong trường hợp này, biến sinh học ban đầu và những khám phá mục tiêu thành các hợp chất lâm sàng, là những chất ức chế phosphatase tại chỗ hoạt động đầu tiên được biết đến," cho biết đồng tác giả Marcia Paddock, giám đốc phát triển mục tiêu mới trong lĩnh vực ung thư tại Calico.

Kiểm soát ung thư

Năm 2017, trong một thí nghiệm mà sau này trở thành cơ sở cho TIDE, Manguso và các đồng nghiệp bao gồm cả W. Nicholas Hain Các nhà nghiên cứu bao gồm cả Ing (lúc đó) tại Viện Ung thư Dana-Farber và bây giờ tại ArsenalBio) đã rà soát một cách có hệ thống gần 2.400 gen ung thư ở chuột, tìm kiếm những gen khiến khối u ác tính ít nhiều nhạy cảm với việc điều trị bằng chất ức chế PD-1. Họ nhắm mục tiêu vào gen PTPN2 và phát hiện ra rằng việc xóa gen này khiến các tế bào khối u nhạy cảm hơn với liệu pháp chống PD-1. được biểu hiện ở tế bào T, và nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc xóa nó giúp kích hoạt các tế bào này, cải thiện khả năng kiểm soát các khối u. PTPN2 và một gen có liên quan chặt chẽ PTPN1 đều mã hóa các phosphatase ức chế tín hiệu trong một con đường miễn dịch quan trọng gọi là

Tuy nhiên, do các phosphatase này mang điện tích mạnh nên các công ty dược phẩm đã gặp khó khăn trong việc tạo ra các chất ức chế liên kết với vị trí hoạt động của phosphatase. cũng phải có điện tích mạnh khiến chúng khó vượt qua màng tế bào và đi vào tế bào.

Manguso cho biết: "Có bằng chứng trong tài liệu cho thấy việc này sẽ rất khó khăn, nhưng AbbVie đã tiếp cận vấn đề này một cách rất dũng cảm. Phản ứng văn hóa lạc quan này đối với dự án Điều quan trọng là mục tiêu cuối cùng phải thành công. "

Các nhà khoa học của AbbVie đã chế tạo thành công một phân tử nhỏ xâm nhập vào tế bào và liên kết với các phosphatase PTPN2 và PTPN1. Động vật được điều trị bằng phân tử này có khối u phát triển chậm hơn và tồn tại lâu hơn so với động vật không được điều trị. Điều này cho thấy rằng ABBV-CLS-484, không giống như nhiều liệu pháp miễn dịch mới nổi khác, có thể tự hoạt động. Nhóm nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng những con chuột được điều trị bằng cả phân tử và thuốc chống PD-1 cho thấy lợi ích lớn hơn, cho thấy phân tử này có khả năng được sử dụng ở bệnh nhân kết hợp với các liệu pháp miễn dịch khác

Cơ chế hoạt động chi tiết

Trong Ibrahimi Ni của Đại học Broad do Grams và Baumgartner của AbbVie dẫn đầu, các nhà nghiên cứu cùng với Các nhà khoa học Calico đã phát hiện ra cơ chế hoạt động của thuốc, điều này có thể giải thích tại sao nó hoạt động rất tốt ở động vật thí nghiệm. Họ phát hiện ra rằng việc ức chế PTPN2 và PTPN1 trong tế bào khối u khiến các tế bào dễ bị ảnh hưởng hơn bởi một số tín hiệu tiêu diệt tế bào do tế bào miễn dịch tạo ra và cũng khiến tế bào NK và T chống ung thư hoạt động mạnh hơn trong các khối u động vật và mẫu máu người. Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng ABBV-CLS-484 gây ra sự gia tăng tín hiệu JAK-STAT, có thể giúp giữ cho tế bào T hoạt động và ngăn chặn tác dụng mạnh mẽ này lên tế bào T chưa được quan sát thấy với các liệu pháp miễn dịch khác, bao gồm cả thuốc chống PD-1,. Ebrahimi-Nik cho biết.

“Khi chúng tôi điều trị cho động vật bằng các chất ức chế, chúng tôi quan sát thấy rằng một quần thể tế bào T CD8+ cụ thể trong các khối u hoạt động mạnh hơn—chúng hoạt động hiệu quả hơn, tăng sinh nhiều hơn và ít cạn kiệt hơn. Cô nói: “Chúng tôi rất ấn tượng về điều đó,” cô nói.Yates cho biết: “Việc loại bỏ sự ức chế tín hiệu JAK-STAT trong các tế bào T này khiến chúng trở thành những chiến binh tiền tuyến cực kỳ hiệu quả đồng thời làm giảm đáng kể tình trạng cạn kiệt tế bào T”. "Theo hiểu biết của chúng tôi, trước đây chưa có ai quan sát thấy điều này bằng liệu pháp miễn dịch phân tử nhỏ. Chúng tôi rất vui mừng được biết điều này sẽ cải thiện phản ứng của bệnh nhân như thế nào."