Giải Nobel về Sinh lý học hoặc Y học năm nay đã được trao cho công nghệ sửa đổi cơ sở mRNA có vai trò quan trọng đối với vắc xin mRNA dành cho vi rút Corona mới. Trên thực tế, kể từ năm 2021, đã có những lời kêu gọi trao giải thưởng mạnh mẽ cho công nghệ mRNA. Tuy nhiên, “tai nạn” không được đưa ra vào năm 2021, vốn là năm được công chúng yêu thích nhất. Đó cũng là một “tai nạn” năm đó, giúp chúng ta có thể nhanh chóng xem được một số lượng lớn các bài báo phân tích chất lượng cao sau giải thưởng công nghệ mRNA. Bài viết này được viết sau khi công nghệ mRNA không giành được giải thưởng vào năm 2021 và một số nội dung đã được thay đổi một chút để phù hợp với những thay đổi trong hai năm qua.

Có thể thấy rằng những đột phá khoa học như vắc xin mRNA hay công nghệ mRNA không phải là công việc của một hoặc hai người, cũng không phải là khoa học công nghệ đơn giản mà là thành tựu cuối cùng của nhiều tiến bộ khoa học kết nối với nhau. Hiện nay có rất nhiều nền tảng công nghệ vắc xin xuất sắc, là kết quả của vô số đột phá khoa học công nghệ tinh tế được tích lũy qua nhiều năm. Hầu hết những đột phá này sẽ không bao giờ xuất hiện trong các cuộc thảo luận như giải thưởng Nobel, nhưng chúng đã có những đóng góp thực chất rất quan trọng cho toàn bộ xã hội loài người.


Vào ngày 29 tháng 9 năm 2020, giờ địa phương, tại Philadelphia, Hoa Kỳ, nhà khoa học người Hungary Katalin Karikó (phải) và nhà khoa học người Mỹ Drew Weissman (trái) đã chụp ảnh nhóm tại Đại học Pennsylvania. Họ đã giành được giải Nobel Sinh lý học và Y học năm 2023. Bản đồ dữ liệu trực quan của Trung Quốc

Lần này, mRNA đã giành được giải thưởng. Nói một cách chính xác, công nghệ sửa đổi mRNA có thể giành chiến thắng. Công nghệ này là một thành phần quan trọng của vắc xin mRNA hiện tại. Nhưng vắc xin mRNA và công nghệ mRNA sử dụng mRNA để biểu hiện một loại protein nhất định phải dựa vào nhiều cơ sở khoa học để trở thành hiện thực. Kể từ khi ra mắt vắc xin mRNA COVID-19, thỉnh thoảng có tin giả nói rằng vắc xin mRNA sẽ thay đổi gen hoặc người phát minh ra vắc xin mRNA nói rằng công nghệ này rất nguy hiểm. Nếu xem lại cơ sở khoa học của vắc xin mRNA, bạn sẽ thấy rằng những điều này thật vô nghĩa.

Cơ sở lý thuyết của công nghệ mRNA

Cơ sở của vắc xin mRNA là khái niệm biểu hiện gen thông qua việc đưa mRNA nhân tạo vào. Điều này dựa trên sự hiểu biết của con người về giáo điều trung tâm. Giáo điều trung tâm mô tả phương hướng của vật chất di truyền. Đối với cơ thể con người, thông tin di truyền nằm trong DNA. Ví dụ, nhiều người rất quan tâm đến collagen trong da. Tất cả thông tin cấu trúc của collagen đều được mã hóa trong DNA và quá trình mã hóa trong DNA không chuyển trực tiếp sang protein mà đi qua RNA. RNA, “trung gian”, cũng có một số phần. Trong số đó, mRNA mang thông tin di truyền trong DNA, còn tRNA và rRNA chịu trách nhiệm sản xuất RNA và protein. Nó tương đương với mRNA truyền thông tin và những cái khác chịu trách nhiệm về các nhiệm vụ cụ thể.

Với giáo điều trung tâm về hướng của vật liệu di truyền, hãy tưởng tượng rằng chúng ta có thể biểu hiện protein bằng cách đưa DNA hoặc RNA vào. Ví dụ: một số quảng cáo làm đẹp y tế nói về việc tiêm collagen. Nếu xem xét giáo điều trung tâm, bạn có thể đưa DNA và RNA cùng với gen collagen vào tế bào, sau đó để tế bào sử dụng mã gen được giới thiệu làm khuôn mẫu để sản xuất collagen. Tương tự như sự khác biệt giữa việc dạy một người câu cá và cho anh ta một con cá.

Sự biểu hiện gen thông qua mRNA là cơ sở khái niệm của vắc xin mRNA. Ý tưởng này thật tuyệt vời. Tại sao? Bởi vì mặc dù DNA được sử dụng làm vector để biểu hiện các gen ngoại lai nhưng nó đã được sử dụng rộng rãi, chẳng hạn như sản xuất insulin và cây trồng biến đổi gen, một trong những trụ cột của nền nông nghiệp hiện đại. Nhưng trong một số trường hợp, sử dụng mRNA để biểu hiện gen lại có lợi hơn so với việc đưa DNA vào.

Ví dụ, sử dụng DNA làm chất mang để biểu hiện gen trong cơ thể con người phức tạp hơn nhiều. Thường không có sự cân bằng giữa biểu hiện dài hạn và ngắn hạn. Giống như liệu pháp gen, về mặt lý thuyết, người ta hy vọng rằng gen gây bệnh có thể được "sửa chữa" trực tiếp và vấn đề có thể được giải quyết vĩnh viễn một lần và mãi mãi. Nhưng nó thực sự phức tạp hơn nhiều. Không giống như những gì một số người tưởng tượng, những người ăn thực phẩm biến đổi gen cũng sẽ bị biến đổi gen. Cơ thể con người sẽ không hấp thụ trực tiếp các đoạn DNA. Nó phải tìm một phương tiện vận chuyển để tế bào con người chấp nhận DNA ngoại lai. Hiện nay các vec tơ virus được sử dụng chủ yếu. Điều này một lần nữa liên quan đến sự an toàn của chính người vận chuyển. Nói chung, nó cực kỳ phức tạp. Kết quả cuối cùng là đôi khi chúng ta muốn loại bỏ nó một lần và mãi mãi, nhưng sau khi đưa gen ngoại vào, sự biểu hiện của gen ngoại sẽ ngày càng ít đi theo thời gian. Nhưng vào những thời điểm khác, chất mang vận chuyển DNA có thể gây ra một số vấn đề lâu dài, chẳng hạn như chạy đến những nơi chúng không nên đến và đi sai hướng trên bộ gen của con người là rất nguy hiểm và trong trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến ung thư tế bào.

Ngược lại, nơi mRNA hoạt động là trong tế bào chất. Không giống như DNA, phải đi vào nhân, nó nằm ở phần bên ngoài của tế bào. Không có nguy cơ ảnh hưởng đến bộ gen của con người và “con đường” vận chuyển vào tế bào cũng ngắn hơn. Và bản thân mRNA không ổn định, điều này thực sự tránh được nguy cơ "đêm dài và mơ" trong một số trường hợp.

Tóm lại, trước hết, việc giới thiệu việc sử dụng mRNA để biểu hiện gen ngoại có cơ sở lý thuyết di truyền và khả thi về mặt lý thuyết. Thứ hai, việc sử dụng mRNA để biểu hiện gen có lợi ích trong một số trường hợp nhất định và có nhu cầu thực tế.

Khó khăn và đột phá

Về mặt lý thuyết là khả thi, thực tế có nhu cầu nhưng chưa chắc thực hiện được. Điều này cũng đúng với công nghệ mRNA. Khi các nhà khoa học cố gắng sử dụng mRNA để đưa gen vào, vấn đề mà họ không thể giải quyết được là bản thân RNA có tính sinh miễn dịch rất cao.

Điều này cũng phù hợp với quy luật tự nhiên: có quá nhiều vi-rút sử dụng RNA làm bộ gen của chúng và hệ thống miễn dịch từ lâu đã luôn cảnh giác cao độ với RNA trong quá trình tiến hóa lâu dài của nó. Mặc dù tế bào của con người sử dụng mRNA để biểu hiện gen nhưng nếu gặp phải các phân tử RNA tự do, phản ứng đầu tiên của cơ thể con người là kẻ này là một loại virus và cần phải loại bỏ ngay lập tức. Khi mRNA ngoại sinh được đưa vào động vật hoặc con người, điều xảy ra là phản ứng miễn dịch mạnh sẽ trực tiếp phá vỡ các phân tử mRNA thành từng mảnh. Cuối cùng, không những gen không được biểu hiện mà phản ứng miễn dịch mạnh mẽ còn gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

Tính sinh miễn dịch của việc kích thích mạnh mẽ hệ thống miễn dịch ở đây ám chỉ việc kích thích hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Ngày nay, khả năng miễn dịch của vắc xin mRNA cũng rất tốt, nhưng chúng có thể đạt được bước tiếp theo thành công sau khi kích thích hệ thống miễn dịch bẩm sinh đúng cách, đó là kích thích hệ thống miễn dịch thu được như kháng thể hình thành trí nhớ miễn dịch tốt. Trước đây, khả năng sinh miễn dịch của mRNA thậm chí còn không chạm tới cánh cửa miễn dịch thu được, điều này trực tiếp gây ra phản ứng thái quá của khả năng miễn dịch bẩm sinh. Nếu chúng ta chuyển sang tình huống sử dụng vắc xin ngừa virus corona mới thì tương đương với việc bị sốt cao không khỏi sau khi tiêm vắc xin. Phần kháng thể cuối cùng chưa được hình thành và vắc xin đã bị biến chất.

Vì lý do này mà việc ứng dụng công nghệ mRNA đã bị trì trệ trong một thời gian dài và bị nhiều nhà khoa học coi là vô vọng. Sự nghi ngờ này không phải là không có lý, bởi vấn đề mà công nghệ mRNA muốn giải quyết là làm thế nào để đánh lừa hệ thống miễn dịch của con người, và sự lừa dối của nó không chỉ là trộm cắp vặt mà về cơ bản là mức độ gian lận.

Một loại vi rút Corona mới đã khiến gà và chó bồn chồn. Con người và thậm chí cả động vật đã sống sót sau những trận chiến liên miên với nhiều loại virus trong lịch sử tiến hóa. Trong quá trình đấu tranh này, điều mà con người và động vật về cơ bản có thể dựa vào là hệ thống miễn dịch. Trong tự nhiên, chỉ có một khả năng duy nhất đối với các phân tử mRNA tự do, đó là virus. Vậy hệ thống miễn dịch đã phát triển qua hàng triệu năm. Khi nó nhìn thấy một phân tử RNA lang thang khắp cơ thể con người, nó phải ngay lập tức xác định và loại bỏ nó. Trong hoàn cảnh như vậy, quả thực là viển vông khi nói rằng chúng ta cần đánh lừa hệ thống miễn dịch của con người và giải phóng các phân tử mRNA nhân tạo.

Cũng trong bối cảnh đó, sự xuất hiện của công nghệ biến đổi RNA đã trở thành chìa khóa để hiện thực hóa toàn bộ công nghệ RNA. Công nghệ sửa đổi RNA này được phát triển bởi Katalin Karikó và Drew Weissman, hai nhà khoa học đã đoạt giải Nobel về sinh lý học năm 2023. Kể từ sự thành công của vắc xin mRNA dành cho vi rút Corona mới, lời kêu gọi trao giải Nobel cho họ đã rất cao.

Trong số đó, trải nghiệm của Karikó rất nhiều thăng trầm. Anh ta đã bị từ chối xin tài trợ và gần như mất việc. Bởi vì những điều này giờ đây dường như đã trở thành huyền thoại nên chúng đã bị nhiều phương tiện truyền thông phóng đại và đưa tin. Tuy nhiên, những báo cáo này phần nào bỏ qua rằng đằng sau những thất bại của cô thực sự tương ứng với những khó khăn của chính công nghệ mRNA. Lấy việc xin quỹ nghiên cứu khoa học làm ví dụ. Vào thời điểm đó, một số nhà khoa học đã cố gắng sử dụng mRNA làm chất mang để biểu hiện gen, sau đó sử dụng phương pháp biểu hiện gen này để vận chuyển thuốc. Nhưng như đã đề cập trước đó, cơ thể con người không bị cảm lạnh. Nếu bạn gửi một cái, tôi sẽ cắt một cái. Những người đánh giá quỹ đương nhiên sẽ xem xét liệu những dự án như vậy có phải là những nỗ lực lãng phí hay không.

Đồng thời, với tư cách là một nhà khoa học, Karikó không nói rằng mọi người đều say và tôi chỉ có một mình. Cô ấy không chỉ đơn giản lặp lại quá trình tổng hợp và phân phối mRNA trước đó mà nghĩ rằng việc này sẽ thành công. Cô rõ ràng nhận ra rằng phương pháp trước đó có vấn đề. Nếu khả năng miễn dịch mạnh mẽ của mRNA không được giải quyết thì không thể đưa các gen ngoại lai bằng cách sử dụng mRNA. Vì vậy, cô và Drew Weissman đã hợp tác nghiên cứu về công nghệ phân phối mRNA và nhanh chóng chuyển sang cách làm giảm đặc tính kích thích miễn dịch của các phân tử mRNA. Năm 2005, họ phát hiện ra rằng nếu chữ U trong mRNA, tức là uracil, bị biến đổi về mặt hóa học thành pseudouracil thì phân tử mRNA không còn kích thích mạnh mẽ các tế bào miễn dịch nữa.

Khám phá này là sự biến đổi mRNA, một công nghệ được sử dụng trong vắc xin ngừa vi rút Corona mới của Moderna và BioNTech. Trước đây, không phải ai cũng tin rằng việc sửa đổi mRNA là cần thiết. Ví dụ, một công ty khác của Đức, CureVac, cho rằng có thể giải quyết vấn đề này bằng cách giảm số lượng uracil. TranslateBio, được Sanofi mua lại, đã tối ưu hóa các cấu trúc khác của mRNA (giới hạn). Tất cả họ đều tin rằng những điều này có thể giải quyết được vấn đề về khả năng miễn dịch của mRNA. Tất nhiên, ít nhất việc sử dụng thành công và quy mô lớn vắc xin mRNA đã chứng minh rằng việc sửa đổi mRNA là hiệu quả và khả thi, đồng thời đã trở thành xu hướng chủ đạo trong việc phân phối thuốc mRNA.

Ngoài việc giải quyết vấn đề về khả năng miễn dịch, sự thành công của công nghệ mRNA còn dựa vào nhiều đột phá khoa học khác. Ví dụ: làm thế nào để đưa các phân tử mRNA vào cơ thể con người một cách hiệu quả. Việc nhập trực tiếp các phân tử mRNA vào cơ thể con người sẽ rất kém hiệu quả. Nếu nó không được tế bào con người hấp thụ, nó sẽ không có hiệu quả. Điều này liên quan đến bước đột phá trong công nghệ đóng gói liposome, sử dụng các phân tử lipid để bọc các phân tử mRNA để tạo thành các hạt có kích thước nanomet. Một số thuyết âm mưu về vắc xin trên Internet sử dụng từ nano để gây ồn ào. Trên thực tế, nano chỉ là một cấp độ lớn.

Với sự biến đổi mRNA và chất mang nanolipid, việc phát triển vắc xin mRNA không hề suôn sẻ. BioNTech và Moderna trước đây không tập trung phát triển vắc xin mà sử dụng công nghệ mRNA để cung cấp thuốc điều trị các bệnh khác, chưa có nhiều đột phá. Ngay cả đối với vắc xin, Moderna từng sản xuất vắc xin cúm phổ rộng, nhưng phản ứng miễn dịch ở người thấp hơn kết quả thu được trên mô hình động vật và tiến độ bị chậm lại. Bước đột phá này trong vắc xin ngừa vi rút Corona mới cũng liên quan chặt chẽ đến đặc điểm của chính loại vi rút Corona mới và những đột phá trong thiết kế vắc xin trong những năm gần đây.

Kết luận

Có thể thấy rằng bước đột phá khoa học như vậy của vắc xin mRNA hay công nghệ mRNA không phải là công việc của một hoặc hai người, cũng không phải là khoa học công nghệ đơn giản mà là thành tựu cuối cùng của nhiều tiến bộ khoa học kết nối với nhau.

Cũng cần lưu ý rằng ngoài vắc xin mRNA, vắc xin adenovirus coronavirus mới và vắc xin protein tái tổ hợp cũng có hiệu quả tốt. phản ánh rằng ngày nay có rất nhiều nền tảng công nghệ vắc xin xuất sắc, đó cũng là kết quả của vô số đột phá khoa học công nghệ tinh tế được tích lũy qua nhiều năm. Hầu hết những đột phá này sẽ không bao giờ xuất hiện trong các cuộc thảo luận như giải thưởng Nobel, nhưng chúng đã có những đóng góp thực chất rất quan trọng cho toàn bộ xã hội loài người.

Tác giả Chu Yebin có bằng Tiến sĩ về di truyền học tại Đại học Alabama ở Birmingham. Ông đã tham gia nghiên cứu miễn dịch học trong một thời gian dài và hiện đang tham gia nghiên cứu và phát triển thuốc mới trong một công ty dược phẩm. Bài viết này lần đầu tiên được xuất bản trên tài khoản công khai WeChat của "Khu vườn khoa học phổ biến của một chú chó sinh học".