Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc tách rời bộ chỉnh sửa gen được sử dụng trong công nghệ CRISPR truyền thống có thể tạo ra một công cụ chính xác hơn có thể bật và tắt, giảm đáng kể nguy cơ gây ra đột biến gen ngoài ý muốn. Họ cho biết công cụ mới của họ có khả năng điều chỉnh khoảng một nửa số đột biến gây bệnh.

CRISPR là một trong những thuật ngữ khoa học đã đi vào vốn từ vựng hàng ngày. Công cụ chỉnh sửa gen này được cho là một trong những khám phá lớn nhất của thế kỷ 21, cách mạng hóa việc nghiên cứu và điều trị các bệnh di truyền và không di truyền. Nhưng rủi ro chính liên quan đến công nghệ CRISPR là "chỉnh sửa ngoài mục tiêu", tức là xảy ra những thay đổi bất ngờ, không cần thiết hoặc thậm chí bất lợi trong bộ gen ngoài vị trí mục tiêu.

Giờ đây, các nhà nghiên cứu tại Đại học Rice đã phát triển một công cụ chỉnh sửa gen mới dựa trên công nghệ CRISPR chính xác hơn và giảm đáng kể khả năng chỉnh sửa ngoài mục tiêu.

"Nhóm của chúng tôi bắt đầu phát triển một phiên bản cải tiến của công cụ chỉnh sửa gen có thể bật hoặc tắt khi cần, mang lại sự an toàn và chính xác tuyệt vời", Hongzhi Zeng, tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết. "Công cụ này có khả năng sửa chữa gần một nửa số đột biến điểm gây bệnh trong bộ gen của chúng ta. Tuy nhiên, các trình chỉnh sửa cơ sở adenine hiện tại luôn ở trạng thái 'bật' liên tục, điều này có thể gây ra những thay đổi gen không mong muốn trong khi thực hiện các chỉnh sửa mong muốn trong bộ gen chủ."

DNA bao gồm hai sợi được kết nối quấn quanh nhau tạo thành một chuỗi xoắn kép giống như một chiếc thang xoắn. Các "nấc thang" của thang được tạo thành từ các cặp bazơ, là hai bazơ nucleotide bổ sung được giữ với nhau bằng liên kết hydro: cặp adenine (A) với cặp thymine (T) và cặp cytosine (C) với guanine (G).

Đột biến cặp bazơ, còn được gọi là "đột biến điểm", là nguyên nhân gây ra hàng nghìn căn bệnh. CRISPR truyền thống sử dụng trình soạn thảo cơ sở adenine (ABE) hoặc trình soạn thảo cơ sở cytosine (CBE) để tạo đột biến điểm tại vị trí mong muốn. Ở đây, các nhà nghiên cứu đã sử dụng ABE và sửa đổi nó.

Họ chia ABE thành hai protein riêng biệt, không hoạt động cho đến khi phân tử sirolimus được thêm vào. Sirolimus, còn được gọi là rapamycin, là một loại thuốc có đặc tính chống khối u và ức chế miễn dịch, được sử dụng để ngăn chặn sự đào thải trong cấy ghép nội tạng và điều trị một số loại ung thư.

"Với sự ra đời của phân tử nhỏ này, hai đoạn riêng biệt, không hoạt động của trình chỉnh sửa cơ sở adenine sẽ trở nên hoạt động bằng cách được dán lại với nhau," Zeng nói. "Khi cơ thể chuyển hóa rapamycin, hai mảnh này tách ra, khiến hệ thống không hoạt động."

Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng ngoài việc duy trì hoạt động trong khoảng thời gian ngắn hơn so với ABE nguyên vẹn ban đầu, công cụ chỉnh sửa gen phân chia mới của họ còn có những lợi ích khác.

Zeng cho biết: "So với trình chỉnh sửa [cơ sở] đầy đủ, phiên bản của chúng tôi đã giảm hơn 70% khả năng chỉnh sửa ngoài mục tiêu và cải thiện độ chính xác của việc chỉnh sửa ngoài mục tiêu."

Họ đã thử nghiệm phương pháp của mình bằng cách nhắm mục tiêu gen PCSK9 trong gan chuột. Gen PCSK9 tạo ra một loại protein giúp điều chỉnh nồng độ cholesterol trong máu và do đó có ý nghĩa chữa bệnh đối với con người. Họ đóng gói ABE phân tách được kích hoạt bằng rapamycin thành một vectơ virus liên quan đến adeno (AAV) và phát hiện ra rằng nó có thể chuyển đổi một cặp bazơ A●T duy nhất trên gen thành cặp bazơ G●C. Việc chuyển đổi này đặc biệt hữu ích vì các đột biến của cặp bazơ G●C thành A●T chiếm gần 50% các đột biến điểm đơn liên quan đến các bệnh di truyền ở người.

"Chúng tôi hy vọng cuối cùng sẽ thấy công cụ chỉnh sửa bộ gen phân chia của chúng tôi được áp dụng để giải quyết các vấn đề liên quan đến sức khỏe con người với độ chính xác cao hơn", Gao Xue, tác giả tương ứng của nghiên cứu cho biết.

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Communications.